大多數(shù)慢性乙肝患者對一定療程的α干擾素或核苷類藥物的治療往往不能獲得完全應(yīng)答,從而需要長期治療。因此,抗病毒藥物長期治療的療效、安全性以及耐藥情況一直是為乙肝患者制定方案時需要考慮的重要問題。研究證實,阿德福韋酯(賀維力)適用于治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢性乙肝、拉米夫定耐藥的HBV感染、因HBV感染而需要進(jìn)行肝移植手術(shù)前后的病例,或者合并HIV感染的慢性乙肝患者。有關(guān)阿德福韋酯長期治療的臨床試驗結(jié)果在近期公布,以下對阿德福韋酯長期治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。

阿德福韋酯長期治療的療效

多個治療終點(diǎn)可以用來衡量慢性乙肝患者對藥物的應(yīng)答。然而,治療的主要目標(biāo)是為了充分抑制病毒復(fù)制,從而減輕肝臟的炎癥壞死病變,預(yù)防肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。因此,在阿德福韋酯核心Ⅲ期臨床研究437和438中,主要終點(diǎn)為肝臟組織學(xué)改善,次要終點(diǎn)則包括了生化學(xué)改善(血清ALT復(fù)常)和病毒抑制(血清HBV DNA下降)等。

兩項核心Ⅲ期臨床研究顯示,在主要終點(diǎn)即肝臟組織學(xué)改善方面,阿德福韋酯的效果顯著優(yōu)于安慰劑(P<0.05),其中,組織學(xué)改善的定義為Knodell炎癥壞死評分上升≥2分,并且Knodell纖維化評分沒有下降。438研究中,64%(79/123例)的患者經(jīng)過1年治療,血清HBV DNA下降到1000copies/ml以下,72%(84/116例)獲得ALT復(fù)常。阿德福韋酯長期治療后,觀察到顯著的肝臟組織學(xué)改善。等級評估顯示,與治療前肝活檢相比,阿德福韋酯治療240周后,患者炎癥壞死和纖維化病變的改善率分別達(dá)到73%和75%。治療5年,有67%的患者血清HBV DNA水平下降到1000copies/ml以下,69%的患者獲得了ALT復(fù)常。阿德福韋酯治療1~5年,血清HBV DNA和ALT的變化見圖1。同樣,437研究顯示,阿德福韋酯治療5年67%患者炎癥壞死病變改善,60%的患者獲得纖維化病變改善。

HBeAg血清轉(zhuǎn)換亦是研究者關(guān)注的問題。437研究顯示,分別有14%、33%和46%的患者在治療1、2和3年后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。血清轉(zhuǎn)換率隨著阿德福韋酯治療時間的延長而逐漸上升。437研究中也觀察了發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換的患者在停用阿德福韋酯后持續(xù)應(yīng)答的時間。結(jié)果顯示,91%發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,停藥后在平均3年的隨訪中仍然保持HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)的患者(抗HBe消失、HBeAg重現(xiàn))接受阿德福韋酯治療的平均療程短于那些獲得持續(xù)血清轉(zhuǎn)換的患者。

拉米夫定耐藥患者的治療

阿德福韋酯治療YMDD變異患者的文獻(xiàn)已經(jīng)很多,其中,在435研究中,監(jiān)測了兩組伴拉米夫定耐藥進(jìn)行肝移植的患者接受阿德福韋酯治療的長期療效。在接受原位肝移植(OLT)前,59%(45/76例)的患者在接受阿德福韋酯治療1年后的HBV DNA<1000copies/ml，77%獲得ALT復(fù)常。治療2年后,65%(13/20例)患者的HBV DNA<1000copies/ml,77%的患者發(fā)生ALT復(fù)常。在OLT后患者中,治療3年數(shù)據(jù)顯示,HBV DNA下降到1000copies/ml以下的患者人數(shù)隨著治療年數(shù)的延長而增加,在治療1、2和3年后的比例分別為40%(64/159例)、65%(61/94例)和78%(35/45例),而發(fā)生ALT復(fù)常的患者比例分別為51%(56/110例)、70%(46/66例)和58%(15/26例)。

435研究是目前在慢性乙肝失代償患者中進(jìn)行的規(guī)模最大的研究,在開始治療時,共有60%的OLT前和25%的OLT后患者的Child-Pugh Turcotte(CPT)分級在B或C級。OLT前患者經(jīng)過1年治療后(32例),CPT評分中位數(shù)改善了2分,而且在治療2年后仍然能夠保持CPT評分改善(5例)。OLT后患者經(jīng)過1年(20例)、2年(11例)和3年(7例)治療后,CPT評分中位數(shù)改善了3分。另一項研究中,29例LAM耐藥的CHB患者采用阿德福韋治療52周。結(jié)果顯示,獲得HBeAg消失、HBeAg血清轉(zhuǎn)換以及獲得生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答的幾率分別為23.5%、11.8%、82.8%和48.2%。

在35例合并HIV感染患者中,460i研究對阿徳福韋酯治療拉米夫定耐藥患者的長期療效進(jìn)行了評價?；颊咴诔跏贾委煏r的HBV DNA水平均較高(中位水平為9.8log10copies/ml)。治療4年后,58%的患者獲得了HBV DNA<1000copies/ml,70%獲得ALT復(fù)常。這些HBV合并HIV感染患者在治療過程中也獲得了肝臟組織學(xué)改善,治療1年和4年后分別有33%和50%的患者獲得肝臟纖維化改善。

阿德福韋酯已成為拉米夫定耐藥患者治療的主要藥物。

阿德福韋酯長期治療的安全性

在研究阿德福韋酯治療HIV感染的過程中,發(fā)現(xiàn)高劑量用藥與可逆性的腎毒性有關(guān)。在任何一項Ⅲ期臨床研究中,阿德福韋酯10mg/d治療1年后,沒有發(fā)現(xiàn)顯著的與藥物相關(guān)的血肌酐上升和血磷下降。在持續(xù)采用10mg/d治療5年后的HBeAg陰性患者中(438研究),無1例出現(xiàn)血磷水平<2.0mg/dl,3%(4/125例)的病例被發(fā)現(xiàn)血肌酐值較基線水平上升≥0.5mg/dl。

在移植患者中應(yīng)用阿德福韋酯的安全性也得到了很好評價。需要特別指出的是,這些患者同時在服用具有腎毒性的藥物(如環(huán)磷酰胺、他克莫司),而且往往已經(jīng)有了腎臟損害。由于阿德福韋通過腎臟清除,因此根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整藥物劑量是很重要的。結(jié)果顯示,無論這些患者原先存在的腎臟損害情況怎樣,在治療1年和3年中分別只有2%和4%的患者由于腎損害原因沒有繼續(xù)使用阿德福韋。最近有研究者對42例OLT前或OLT后患者進(jìn)行了研究,結(jié)果沒有報道治療1年后因為腎毒性而停用阿德福韋酯的病例。另外,阿德福韋酯被證實也可以成功用于治療接受過腎移植存在腎功能不全的患者以及由于HIV感染而存在腎功能損傷危險性的合并感染、機(jī)會感染、多藥物治療的慢性乙肝患者。

耐 藥

目前已經(jīng)在HBV多聚酶區(qū)發(fā)現(xiàn)了兩個阿德福韋耐藥相關(guān)的突變位點(diǎn):rtN236T和rtA181V。其中,rtA181T目前已經(jīng)被證實當(dāng)聯(lián)合rtN236T突變時,會引起病毒反彈。

在438研究中,阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者第1年沒有耐藥突變。2~5年的臨床耐藥發(fā)生率分別為2%、6%、10%和11%,見圖2。另一項412研究也證實基因型耐藥的發(fā)生率較低,研究對象包括了HBeAg陽性和HBeAg陰性患者(3年治療的耐藥發(fā)生率為5%)。

438研究還采用多變量分析來確定是否任何在基線或治療后的因素可以預(yù)測阿德福韋耐藥,結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)基線因素[包括HBV DNA水平、ALT、HBV基因型、炎癥壞死評分、年齡、種族、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和性別]可以預(yù)測耐藥的發(fā)生。然而,治療1年后的血清HBV DNA載量是耐藥發(fā)生的陽性預(yù)測因素,病毒滴度小于PCR檢測水平的患者發(fā)生耐藥的危險明顯降低。

在435研究中,移植患者治療3年后,對所有可以檢測到血清HBV DNA的患者進(jìn)行基因序列分析,發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯的累計耐藥率為2%。值得注意的是,德福韋耐藥突變只發(fā)生在1例沒有繼續(xù)使用拉米夫定的患者中,阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療3年發(fā)生阿德福韋耐藥突變的病例為0。在460i研究中,所有患者除阿德福韋酯外也接受拉米夫定的治療(HAART方案的一部分)。經(jīng)過5年治療,沒有1例患者(25例)出現(xiàn)rtN236T或A181V耐藥變異。在這兩個研究中觀察到的較低耐藥發(fā)生率提示我們,聯(lián)合拉米夫定治療可以延緩阿德福韋酯耐藥的發(fā)生。最近還有一項研究支持這個觀點(diǎn)。拉米夫定耐藥HBeAg陰性患者采用聯(lián)合治療(285例)與阿德福韋單獨(dú)治療(303例)進(jìn)行基因型耐藥發(fā)生率的比較,結(jié)果顯示,在平均2年的治療中前者顯著低于后者(0.8%對5%,P<0.001)。

上述研究數(shù)據(jù)證實,阿德福韋酯耐藥發(fā)生率低,長期療效穩(wěn)定遞增,持續(xù)治療5年可以獲得組織學(xué)不斷改善,而且長期治療安全性良好。參考國際和國內(nèi)慢性乙肝治療指南,對比現(xiàn)有核苷類似物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),阿德福韋酯無疑是慢性乙肝長期治療一線選擇的抗病毒藥物,是YMDD變異患者的首選藥物。